공지사항

대한베체트병 학회 제 10차 학술대회 및 총회/ 제 2차 한·일 베체트병 공동심포지엄이 2009년 11월 13일(금) 13:00-18:00에 서울대병원 어린이병원 제 2강의실에서 열렸다. 이번 학회에서는2007년 일본 요코하마에서 있었던 한·일 베체트병 공동심포지엄에 이어 두번째로 공동 심포지엄이 개최되었으며 가천의과학대학교 이길녀 암·당뇨연구원 원장이신 김성진 박사의 특강“Crosstalk between pro-inflammatory and TGF-beta anti-inflammatory pathways”이 있었다. 특히 올해에는 환자들의 모임인 한국베체트환우협회의 정기총회와 환우를 위한 세미나가 같은 장소에서 동시에 개최되어 뜻 깊은 행사가 되었다.  

Part 1: 안구 베체트병(Ocular Behcet’s disease)

일본에서 보고된 최근의 안구 베체트병의 증례

Recent cases of ocular Behcet’s disease in Japan

 Toshikatsu Kaburaki, M.D¹., Fumiyuki Araki, M.D. ¹, Mitsuko Takamoto, M.D. ¹,

Kimiko Okinaga, M.D. ², Atsushi Yoshida, M.D. ², Jiro Numaga, M.D. ¹,

Yujiro Fujino, M.D. ¹, and Hidetoshi Kawashima, M.D. ¹,

¹ Department of Ophthalmology, University of Tokyo School of Medicine,

¹ Department of Ophthalmology, Tokyo Women’s Medical University, Medical Center

안구 베체트병은 재발성의 안구 내 염증이 특징이다. 대부분의 환자(~90%)는 범포도막염이나 후방 포도막염을 보이며 이 질환의 시력에 대한 예후는 좋지 않다. 하지만, 일본에서 발표된 몇 개의 보고서에 따르면 베체트병 환자 중에서 최근 포도막염으로 진단된 환자들의 비중이 줄어들고 있다는 것을 알 수 있다.

최근 안구 베체트병의 증례들의 임상적 결과를 명확히 하기 위하여, 1980년대와 1990년대의 각 10년 동안 치료한 환자들의 임상적 소견들을 비교해 보았다. 1990년대의 환자들(n=107)의 수는 1980년대의 환자들(133명)과 비교할 때, 년당 안구 발병률이나 사이클로스포린(cyclosporine)이나 사이클로포스파마이드(cylclophosphamide)로 치료 받는 환자들의 비율이 많이 감소하였다. 그 외에, 첫 번째와 마지막 시력 검사에서 좋은 시력(VA≥20/30)을 지닌 환자의 비율이 증가하였고, 좋지 않은 시력(VA<20/200)을 지닌 환자의 비율은 유의하게 감소하였다.

우리는 Best-corrected visual acuity (BCVA)의 임상적 경과와 안구 증상 발생 1년 내로 본 병원에 전원 된 환자들의 매년 안구 증상 발병률을 조사하였고, 10년 이상 지속적으로 경과 관찰하였다. 평균 BCVA와 매년 발생하는 안구 발병률은 증상 발생 후 점차적으로 감소하였다. 안구 발병은 10년 이후에도 여전히 21명의 환자(54%)에서 33개의 안구(45%)에서 관찰된다.

우리의 결과는 안구 베체트병에서 최근의 증례(1990년대)에서 안구 발병률이 감소하였고, 시력 예후가 좋아졌다는 것을 증명한다. 하지만, 많은 경우에서 BCVA가 감소하였고, 발병 10년 이후인 지금에도 거의 반수의 환자들이 안구 발병으로 고통 받고 있다.

한국인의 안구 베체트병의 임상적 특징

Clinical features of ocular Behect’s disease in Korean

서울대학교 의과대학 안과학 교실

유형곤

포도막염은 베체트병에서 주요 증상의 하나이며, 삶의 질에 미치는 영향이 지대하다. 베체트병 환자에서 안구 침범은 약 60~80%에서 발생하며 후방 폐쇄성 망막 혈관염과 함께 포도막염이나 범포도막염으로 나타난다. 베체트 포도막염에서 후방을 침범했는지 확인하기 위하여 형광혈관촬영술(fluorescent angiography, FA)이 필수적이다. 한국인 베체트병 환자에서 다양한 FA 소견과 시력과의 연관성과 영향에 대하여 조사하였다. 광범위 혈관 누출, 광범위 황반 누출, 원반 누출 등이 FA에서 보이는 주요 혈관촬영 소견들이다. 다변량 로지스틱 회귀 회귀 분석으로 FA에서 발견되는 황반 창 결함(macular window defect)과 원반 신생혈관 생성이 나쁜 시력(VA≤20/200)과 연관이 있는 것을 알 수 있었다. FA에서 황반 허혈의 존재는 48개월간의 치료 후에 시력 상실(VA≤20/200)의 위험과 유의하게 연관되어 있었다.

한국인의 안구 베체트병 환자에서 가장 많이 발생하는 포도막염은 양측성 범포도막염이다. 백내장은 증가된 안구 내 압력(IOP), 황반 부종과 망막 앞막에 의하여 가장 흔하게 발생하는 합병증이다. 면역 조절 치료제는 비부신피질 호르몬 치료제와 마찬가지로 안구 베체트병에 효과적이며 심각한 부작용이 거의 발생하지 않는다. 하지만, 시력 예후는 별로 좋지 않으며, 안구 합병증 발생률도 상대적으로 높아서 현재의 면역 치료에는 한계가 있으며, 생물학적 제제와 같은 새로운 치료 방법이 개발되어야 할 필요성이 제시되고 있다.

Part 2: 감염과 베체트병(Infection and Behcet’s disease)

베체트 병에서 Streptococcus 항원의 역할

The role of Streptococcus antigen in Behcet’s disease

Koichiro Nakamura¹, Fumio Kaneko²

Department of Dermatology, Saitama Medical University

Department of Dermatology, Fukushima Medical University

베체트병은 점막 피부, 눈, 장, 혈관 및 신경계 장기들에 반복적으로 침범하는 것을 특징으로 한다. 구강 streptococci에 대한 과민 반응이 베체트병의 병인에서 중용한 역할을 하는 것으로 생각된다. 또한 구강 S. sanguinis에서 추출된 Bes-1 유전자와 HSP-65가 베체트병 병인에서 외부요인으로 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. HSP-65/60과 Bes-1 유전자의 펩타이드가 베체트병환자의 말초혈액단핵구세포(PBMC)들을 자극하는 것으로 알려졌지만, T-cell 에피토프(epitope)를 가지는 HSP-65의 몇몇 동종 펩타이드는 활성 베체트병환자의 PBMC에서 IL-8, 12와 TNF-α를 감소시킨다. 본 결과는 이러한 분자들을 치료에 사용할 수 있는 가능성을 제시해준다. 또한 베체트병 진단을 위해 타액을 이용한 피부 반응 검사가 유용하다는 것을 발견하였다.

CD4+CD25+ regulatory T 세포가 베체트병 유사 쥐 모델에서

Herpes simplex virus에 의해 유도된 염증을 줄인다.

CD4+CD25+ regulatory T cells alleviated the Herpes simplex virus induced inflammation in Behcet’s disease-like mouse model

Jua Shim¹, Eun-So Lee², Sun Park³, Dongsik Bang⁴, Seonghyang Sohn¹

¹Laborartory of Cell biolody, ²Department of Dermatology, ³Deparment of Microbiology, Ajou university

⁴Department of Dermatology, Yonsei University

CD4+CD25+ T regulatory (Treg) 세포는 자가항원과 비자가항원에 대한 해로운 면역반응을 예방하는 것으로 알려져 있다. 이 연구에서 Herpes simplex virus (HSV)에 의해 유도된 베체트병 유사 증상에서 Treg의 역할을 연구하였다. HSV type 1을 ICR 쥐의 귓볼에 접종하여 베체트병 유사 증상을 발생시킨 후, Treg의 효과를 보기 위하여 CD4+CD25+ T 세포를 정상쥐의 비장에서 입양 전달하였다. 3x10⁵ CD4+CD25+ T 세포를 전달하였을 때 베체트병 증상의 호전을 보였으며, 혈액내 IL-10, TNF-α, IL-6, IL-7이 입양하지 않았을 때와 3x10⁴ CD4+CD25+ T 세포를 전달했을 때와 비교하여 크게 변화하였다. 항 CD25 항체를 베체트병 쥐에 정맥으로 주입하면 CD4+CD25+ T 세포의 빈도가 감소하며, 베체트병 중증 점수가 증가하였다. 따라서 우리는 CD4+CD25+ T 세포가 베체트병 유사 쥐에 영향을 미치는 것을 확인하였다.

Part 3: 소화기 베체트병(Intestinal Behcet’s Disease)

일본에서 소화기 베체트병의 치료

Management of intestinal Behcet’s disease in Japan

Takeno M, and Ishigatsubo Y

Yokohama City Unicersity Graduate School of Medicine, Japan

Japan Behcet’s Disease Research Committee, Ministry of Health, Labour and Welfare

베체트병에서의 소화기 침범은 심각한 임상 증상 중 하나로, 장 침범에 의해 대량 출혈이나 천공이 일어날 수 있고 그 결과 수술이 필요할 수도 있다. 따라서 소화기 베체트병에 대한 치료를 정립하는 것은 그 빈도가 10~20%로 다른 지역보다 높은 일본과 한국 모두에서 중요한 문제로 떠오르고 있다. 일본에서 장 침범이 있는 베체트병 환자는 Behcet’s Disease Classification Criteria 로 소화기 베체트병에 속한다.

소화기 베체트병에서는 주의해야 할 몇 가지 사항이 있다. 첫째, 소화기 베체트병은 종종 염증성 장 질환 중 특히 포도막염, 관절염, 피부 증상과 함께 동반되는 크론병과 구분하기 힘들다. 둘째, 증례 중심의 치료법이 존재하지 않는다. 현재 대부분의 치료적인 접근은 다른 염증성 장 질환의 치료법에 근거하고 있다. 하지만 어떤 환자들은 스테로이드, 설파제(sulfasalazine), 아자티오프린(azathioprine)과 같은 면역 억제제를 이용한 치료에 불응하는 경우가 있다. 최근 들어 일본과 다른 국가에서 infliximab의 효과를 보여주는 연구가 보고되고 있다. 그러나 이러한 연구는 아직 안전성에 대해 논의되고 있지는 않다. 일본에서 치료에 반응하지 않는 포도막염에서 infliximab의 제한된 적응증에도 불구하고 공통된 합의가 부족한 상태로 소화기 베체트병의 20% 정도에서infliximab 치료가 이루어졌다. 소화기 베체트병에서 infliximab의 적응증을 정하는 것은 시급한 문제이다. Japan Behcet’s Disease Reaserch Committee는 “일본에서의 소화기 베체트병의 치료에 대한 권고사항”을 정립하고 있다.

한국 환자에서 소화기 베체트병의 새로운 진단 기준의 개발과 유효성 검증

Development and validation of novel diagnostic criteria for intestinal

Behcet’s disease in Korean patients

연세대학교 의과대학 내과학 교실

천재희, 김원호

베체트병은 다기관을 침범하는 재발성 염증성 질환으로 점막, 눈, 관절, 혈관, 비뇨기, 신경, 소화기를 침범할 수 있다. 실제적으로 소화기 증상이 우세하고 장의 궤양성 병변이 객관적으로 측정되면 “소화기 베체트병”이라 분류하고 있다. 크론병 또는 장 결핵과 같은 다른 염증성 장 질환과의 유사성을 생각할 때 소화기 베체트병 환자를 정확히 진단하는 것은 소화기내과 의사에게도 중요한 일이다. 더욱이 소화기 베체트병을 진단하는 확실한 기준이 아직 없는 실정이다. 그러므로 우리는 한국에서의 다기관 연구를 통한 소화기 베체트병에 대한 새로운 진단 기준을 진단하고 유효성을 검증하기 위하여 본 연구를 시행하였다.

처음으로, 소화기 베체트병을 진단하기 위한 새로운 기준을 개발하기 위해 소화기 베체트병에 관한 문헌을 리뷰하였다. 3개 대학의 전문의 그룹이 예비 진단 기준을 만들었다. 13명의 소화기 내과 전문의가 합의된 기준을 도출하기 위하여 참여하였고 이 연구 기준의 유효성을 검증하기 위해 세브란스 병원에서 2000년 1월부터 2006년 12월까지 대장 내시경을 시행한 12,850명의 환자를 대상으로 장에 궤양을 가진 281명의 환자를 모집하였다. 궤양은 대장내시경상 회장-결장부위에 위치한 깊고 불연속한 경계를 가진 타원형의 1개 또는 5개 이하의 수를 기준으로 하였다. 장 이외의 전신적 질환에 대해서는 일본의 Behcet’s disease research committee의 진단 기준을 따랐다.

새로운 진단 기준은 대장내시경 결과와 장 이외의 임상 증상에 근거해 이루어졌으며 확진, 추정, 의증, 판정 불가(non-diagnostic)의 4개 그룹으로 나누었다. 이 기준에 따르면 84명의 환자(30%)는 확진, 67명의 환자(23.9%)는 추정, 15명의 환자(5.4%)는 의증, 114명의 환자(40.7%)는 판정 불가 그룹이었다. 경과 관찰의 마지막 시점(50.90±25.70개월)에 145명의 환자(51.8%)가 확진되었다. 그 중 84명(100%)은 확진 그룹에서, 49명(73.1%)는 추정 그룹에서, 10명(66.7%)는 의증 그룹에서, 2명 (1.8%)은 판정 불가 그룹에서 진단되었다. 확진, 추정, 의증의 3개 그룹을 합하여 민감도는 98.6%, 특이도는 83.0%, 양성 예측치는 86.1%, 음성 예측치는98.2%, 정확도는 91.1%였다. 민감도, 특이도, 양성 예측치, 음성 예측치, 정확도는 각각 확진 그룹에서 57.9%, 100%, 100%, 68.9%, 78.2%였으며 추정 그룹에서는 33.8%, 86.7%, 73.1%, 54.9%, 59.3%였으며 의증 그룹에서는 6.9%, 96.3%, 66.7%, 49.1%, 50.0%였다.

새롭게 제안된 본 진단 기준은 특히 전신적인 베체트병 질환 진단 기준을 만족시키지 않는 회장-결장 부위의 궤양을 갖는 소화기 베체트병을 진단하는데 도움이 될 수 있을 것이다.

Part 4: 베체트병의 유전자(Genes in Behcet’s disease)

한국 베체트병의 유전학

Genetics of Behcet’s disease in Korean population

서울대학교 의과대학 내과학 교실

이은봉

베체트병은 반복적인 구강 궤양, 성기 궤양, 결절 홍반과 포도막염을 특징으로 하는 원인이 밝혀지지 않은 작은 혈관의 혈관염이다. 베체트병은 취약한 개체에서 특정 환경적인 요인에 의해 면역반응이 유발되었을 때 나타나게 된다. HLA-B*51이 베체트병의 원인이 되는 주요 취약 유전자임이 밝혀진 뒤로, 많은 연구들이 질병의 원인이 되는 유전자를 찾기 위해 진행되어 왔다. 이러한 연구들은 대부분 일본, 터키, 한국, 스페인, 이탈리아, 영국, 독일, 그리고 중동의 국가들에서 진행되었다. 연구의 표적이 된 유전자들은 HLA-B*51을 포함한, 그 주변의 유전자(HLA-B*51, M1CA), 선천성면역과 관계된 유전자(MBL2, CARD, ficollin, toll-like receptor), 후천성면역(CTLA-4), 염증반응(TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL-18, CXCR2, CCR5, PTPN22, myeloperoxidase, FcR, FcRL, ICAM-1), 내피세포 기능(e-NOS, VEGF, ACE), 혈액 응고 과정(factor V, prothrombin, plasminogen activator Inhibitor, platelet glycoprotein inhibitor), 그리고 약물 대사(SLC11A, cytochrome P450, N-acetyltransferase, glutathion-S transferase, methylene-tetrahydrofolate reductase) 등과 관련된 유전자들이다. HLA-B*51과 그 우세한 아형인 HLA*B5101은 일본, 터키, 한국, 스페인, 그리스, 영국, 독일, 이탈리아, 이란, 팔레스타인 인구를 포함한 대부분의 인구에서 베체트병의 원인이 되는 유전자로, 1.87에서 51.62의 승산비를 보인다. HLA-B*51의 위치에서 약간 중심부에 가깝게 위치한 M1CA 유전자는 HLA-B51 유전자와 독립적으로 혹은 연관되어서 베체트병을 유발하는데 관여한다. TNF-α 유전자와 베체트병의 관계는 일본, 터키, 한국을 포함한 몇몇 인구에서 연구되어 왔다. 이 외의 다른 유전자들에 대해서는 어떤 인구 그룹을 대상으로 연구를 진행했느냐에 따라 다양한 결과들을 보여 논란의 여지가 있다. 비록 HLA-B51이 베체트병과 관련이 있다는 것은 분명하지만, 유전적인 동질이상이 질병의 발병에 어떤 역할을 하는지는 분명치 않다. 베체트병의 실제 원인이 되는 유전자를 찾기 위해서는 더 추가적인 연구들이 필요한 실정이다.

베체트병에서 inflammasome과 관련된 유전자들

Inflammasome-related genes in Behcet’s disease

Yoshiaki Ishigatsubo, M.D.

Department of Internal Medicine and Clinical Immunology,

Yokohama City University Graduate School of Medicine

베체트병은 원인을 모르는 염증성 질환이다. 이 질환의 유병률은 터키에서 일본을 잇는 “실크 로드”를 따라 가장 높게 나타나는데, 이러한 점을 미루어 보아 어떤 유전적인 소인이 질병의 발생에 중요한 역할을 하는 것이 아닐까 생각해볼 수 있다. HLA-B51은 베체트병의 발생과 크게 관련이 있는 것은 분명하지만, HLA 자체만으로는 베체트병의 유전적인 요소를 모두 설명할 수 없다. 따라서 최근 베체트병의 원인이 될 수 있는 다른 후보 유전자들에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 이러한 유전자들을 찾는 데에는 genome-wide한 접근 방법이 좋은 도구가 될 수 있지만, 공통적인 변이 유전자들의 영향을 파악하는 데에는 한계가 있다. 베체트병의 원인이 될 수 있는 드문 유전자 변이를 찾아내는 것은 매우 어렵다. 최근의 연구들은 DNA pool에서 후보 유전자들에 대한 deep re-sequencing을 시행하는 것이 이러한 드문 변이형을 찾아내는데 가장 좋다는 것을 밝히고 있다.

베체트병과 다른 유전성 자가면역질환은 비슷한 임상 증상을 나타낸다. 유전성 자가면역질환에서는 inflammasome을 구성하는 유전자들의 변이가 IL-1β와 같은 싸이토카인의 과도한 생성을 유발하여 점막, 눈, 피부 등에 염증반응을 일으키는데, 이것은 베체트병에서 나타나는 증상과 유사하다. 따라서 우리는 베체트병의 발병에 있어서도 inflammasome을 구성하는 유전자들의 변이가 원인이 되지 않을까 하는 가설을 세웠지만, 아직까지는 이 가설을 뒷받침할 만한 증거는 없는 상태이다.

우리의 연구는 베체트병 환자에서 deep re-sequencing을 통해 inflammasome과 관련된 유전자들의 드문 변이형을 찾아내는데 목적을 두고 있다. 유전자들의 deep re-sequencing은 Illumina Genome Analyzer를 이용한 차세대 sequencing 방법으로 이루어질 것이다. 베체트병 환자들에서 분석된 새로운 SNP들이나 드문 유전자 변이형들은 Sequenom assay 를 통해 인종적으로 건강한 대조군과 비교가 될 것이다. 베체트병의 발생에 있어 inflammasome의 변이가 역할을 한다는 것이 밝혀지면, IL-1β의 억제가 이 질병의 치료에 사용될 수 있을 것이며 이는 베체트병 환자들의 삶의 질을 개선하는데 도움을 줄 수 있을 것이다.

Special Lecture

전염증 및 TGF-beta 항염증 경로의 상호작용

Cross talk between pro-inflammatory and TGF-beta anti-inflammatory pathways

이길녀 암 당뇨 연구원, 가천의과학대학교

김성진

전염증 경로의 기본적인 활성화는 세포의 생존, 증식, 종양생성 및 전이를 촉진함으로써 다양한 질환과 관련되었다. TGF-β는 염증의 중요한 조절자로서, 결핍이 있을 경우 광범위한 염증이 나타난다. TGF-β는 TNF-α, IL-1, INF-r, IL-6와 같은 전염증 싸이토카인들에 의해 유도된 염증효과를 해소하는 항염증 작용을 가지고 있다. TGF-β가 결핍된 쥐에서 다발성 장기의 염증 병변이 발생하고, 염증 싸이토카인 및 NO의 과발현과 NF-kB 전사인자의 활성화가 동반된다. 최근에 TGF-β 신호의 억제 분자인 smad7이 TAB2, TAB3와 상호작용하여 TNF-α에 의해 유도인 TAK1 complex를 TNFR1과 TRAF2로 가져오는 것을 막으며, 전염증 TNF-α 신호를 막기 위해 TGF-β신호를 매개한다. 쥐 피부에서 Smad7의 과발현은 뚜렷히 염증과 NF-κB 활성화를 억제한다. 또한 smad6과 smad7은 포유류 IRAK1의 어댑터 단백질인 Pellino-1과 상호작용을 통하여 IL1b 치료를 통해 유도된 IRAK-1-Pellino-1-TRAF-6 신호 복합체를 파괴한다. 이 결과는 IκBα 분해와 이후 NF-κB을 핵내 이동을 막고 전염증 유전자 발현을 억제한다. 반대로, 전염증 매개체는 NF-κB와 독립적으로 TGF-β 신호를 억제한다. IL-1b에 의해 활성화된 Traf6는 TGF-β 수용체에 결합하여 TGF-β 신호를 억제한다. 이러한, 염증과 항염증 경로의 우아하지만 복잡한 상호작용이 존재하며, 이러한 조절에 이상이 발생하면 병이 발생한다.